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河北经济日报：奥木替韦：杀绝狂犬病毒的“偷袭手”

宣布时间：2024-07-02 16:05:49

稿件泉源：河北经济日报

奥木替韦：杀绝狂犬病毒的“偷袭手”

“奥木替韦的增补申请批下来了！”

5月15日，国家药监局宣布了新一批药品批准文件信息，华北制药集团有限责任公司（以下简称“华北制药”）提交的奥木替韦单抗注射液（以下简称“奥木替韦”）《药品增补申请批准通知书》位列其中。

2022年1月上市的奥木替韦是中国首个重组全人源抗狂犬病毒单克隆抗体生物制剂，两年之后，该药增补申请再获批准，意味着其适用人群扩展到2岁至17岁的少年儿童。

狂犬病是一种古老的人畜共患熏染病，狂犬病毒多通过动物抓咬途径进入人的肌肉组织，再进入运动神经、外周神经，之后沿神经向上移动，最终侵入脑部中枢神经。

“狂犬病毒的致死率靠近100%，是和鼠疫、霍乱一样的烈性熏染病。”华北制药科技部部长张锁庆说。

数据显示，狂犬病在全球100多个国家和地区都有盛行。在我国，随着宠物数目高速增添，因狂犬病殒命人数已多年处于法定熏染病殒命人数前5位。

“多年的坚守和砥砺，我们就是想让奥木替韦依附领先的药物设计理念和生物制剂工艺，为国人生命康健保驾护航。”张锁庆说。

起点，再高一些

“我至今忘不了，邻人家小孩那张被流离狗咬伤后充满焦虑和恐惧的脸。”回忆起20多年前的一幕，已为人母的魏敬双仍影象犹新。

因此，当华北制药2002年最先论证狂犬病毒抗体项目，并将她任命为认真人时，魏敬双就暗下刻意——我们的研发，一定要站在更高的起点上，精准高效，剑斩病毒。

斩杀狂犬病毒，是一场和狡诈妖怪的赛跑。

当病毒进入人体后，首先在伤口肌肉组织中寻找机会侵入运动神经，然后通过运动神经进攻人脑中枢神经。在侵入中枢神经之前，病毒处于潜在期，有用的抗体能在此阶段将其乐成杀死。

然而，其时普遍应用的通例狂犬病疫苗在现实应用中保存一个“硬伤”——疫苗在注射后7至14天才华爆发抗体。若是伤口处于人体的上肢或头颈、面部等距离大脑更近的部位，导致病毒提前攻入中枢神经，迟到的抗体将失去效用，患者病发后很难生还。

最理想的步伐，是把抗体做成药品注射到伤口肌肉组织中，直接在潜在期把病毒杀绝。

其时，临床已有两种可直接注射的抗体产品：马血清制品和人血浆制品。但这两种产品也各有短板。

马血清制品因并非来自人体，�；嵋鸸舴从�，副作用较大。人血浆制品通过多个接种过狂犬病疫苗的献浆员的血浆集中提取，虽然相较马血清更适合人体，但也保存多种抗体或病毒混杂其中的危害。

魏敬双所说的高起点，就是要另辟蹊径。

依附加入多项生物药研发的履历，她决议从人源和单克隆角度探索一种抗体制剂：“一来人源抗体比动物源抗体更清静、不良反应更少；二来单克隆抗体很纯粹，不夹杂其他抗体，对正常细胞损害��；三来有基因克隆手艺的奇异优势，不会携带或混入病毒。”

这是一条全新的手艺蹊径，其时海内外都没有这一类的新产品。突破，哪有那么容易？

在谁人互联网还不是特殊蓬勃的时代，魏敬双一头扎进各大书店和图书馆，查找相关资料和文献。

念兹在兹，必有回响。

2002年10月，魏敬双在石家庄图书大厦发明了新到货的《狂犬病和狂犬病疫苗》，这是病毒学家俞永新院士的新著，书中系统叙述了狂犬病在海内外病原学、病毒分子生物学、新型疫苗和实验诊断方面的最新希望，解决了不少恒久困扰魏敬双的问题。

醍醐灌顶一样平常，一个逻辑严密、框架清晰的项目计划在魏敬双的脑海里逐渐成形。

2004年头，华北制药重组全人源抗狂犬病毒单克隆抗体生物制剂项目正式立项。

纯度，再精一些

“我们的做法是，把泉源于人体的高质量抗狂犬病毒抗体的基因序列提取出来，导入到中华仓鼠的细胞中，成为工程细胞，再克隆工程细胞作为‘种子’，放到工业装备中大规模作育，让细胞破碎、增殖，最后疏散提纯出这些细胞爆发的抗体，制成药品。”魏敬双说。

得益于前期论证的扎实深入，项目一度希望顺遂。

但很快泛起了新的难题。

细胞从生物反应器中爆发的抗体并不是自力保存，而是和细胞碎片、核酸、多肽大分子等多种杂质配合处在细胞作育液中。必需经由层层提纯，把高品质的抗体从细胞作育液中疏散出来，才华让药品中有足够剂量的抗体因素，包管抑制病毒的功效。

然而，最初设计的纯化计划需要四步层析，虽然工艺成熟，但流程繁琐，本钱高节点多，纯化质量不稳固。

“制药重视宁简勿繁。理想的药物工艺就应该是办法最小化，收率和效益最大化。”要害时刻，魏敬双一锤定音。

项目组马上调解思绪，着手设计精练有用的新计划。

研究了大宗文献，探讨了大宗案例，深入剖析混淆液的理化性子，不放过影响层析效果的每一个细节，通过对每步层析中心体的纯度、杂质含量举行详尽的比照剖析，历经两个月一连奋战，魏敬双愣是向导各人设计出一种新型层析工艺蹊径。

新蹊径由原来的四步减为三步，整个流程下来，卵白质抗体坚持了高度稳固，纯度抵达了99.99%。

用药，再人性化一些

“看似寻常最奇崛，成如容易却艰辛。一款看似平平经常的药品，背后却可能隐藏着制药人许多不为人知的细腻心思和人性化设计。”魏敬双拿着一个装有奥木替韦药液的玻璃西林瓶，意味深长地对记者说。

在确定产品的剂型时，项目组有两种选择：冻干剂或水针剂。

接纳冻干制剂，生产工艺简朴，但包装和运输本钱高，且临床注射时要把干粉转化成液体，操作略显重大；接纳水针剂，把药液封装在玻璃西林瓶中，利便临床注射，但要解决药物卵白在水中的稳固生涯问题。

“要做就做最好的产品，给患者最好的体验。”魏敬双和同事们意见一致，开发水针剂，直接注射给药。

卵白质是一种敏感且懦弱的物质，温度升高、遇水遇潮都极易造成其剖析变质�？⑺胫萍�，尤其是开发疏水性强的活性因素水针剂，海内鲜少乐成，难度很是高。

时间紧迫，项目组马一直蹄地投入研发。

团结华北制药以往的药物开发履历，他们先后设计出15种由种种缓冲液组成的“制剂处方”，再依据纯度、活性等稳固性指标对这15种处方举行筛选。

详细纪录下每一组试验数据，认真比对，不放过哪怕一丁点细微的收支，剖析讨论，做出剖析报告。

整整3个月后，各人最终选定了一个稳固性最好的处方，该处方不但可以让抗体卵白以液体状态稳固生涯3年，还把活性浓度提升到200个单位，是马血清制品和人血浆制品的两倍。

“从立项到申报生产，一款新药的降生历经了九九八十一难。”魏敬双叹息，这些年来，研发团队履历了一再药政规则厘革、药典更新和“史上最严”的临床核查，项目组成员始终锚定目的，逢山开路，遇水架桥。

2020年4月，三期临床试验数据显示，产品含有高效价的抗体因素，对狂犬病毒的有用性靠近100%，抵达了试验预期目的。

2022年1月25日是一个值得纪念的日子：国家药监局宣布了我国狂犬病防控领域的第一个全人源单克隆抗体制剂——奥木替韦的注册允许批件。

马一直蹄，随后举行的未成年人试验，又验证了奥木替韦在更大人群规模内的清静性。

“药物研发是一个重大的系统工程，许多研究员终其一生都没能见证一类新药的降生，相比之下，我算是一个幸运者。”魏敬双和她的项目组正在研发奥木替韦的第二代产品，新产品将笼罩外洋盛行的更多狂犬病毒类型。

“奥木替韦的问世，标记着河北生物医药工业的立异能力、引领能力抵达了新高度，具有里程碑式意义。”狂犬病防控领域专家、中国食物药品检定研究院研究员董关木说，奥木替韦不但是华北制药多年研发积累的效果，也反应出河北医药行业正在从古板化学制药向高手艺含量、高附加值的生物制药乐成转型，为河北打造天下生物医药工业高地涤讪了主要基础。

（袁立朋刘朋朋弓幸民）